来源：e讲堂嘉宾：董培、何立儒、蒋丽娟、田丽

肾癌靶向治疗主要通过抗肿瘤血管生成达到抗血管生成作用，中位生存期为30个月左右，目前免疫治疗也逐渐崭露头角，随着治疗模式的转变，各种治疗方式的综合应用，肾癌的生存会越来越好。本期肾癌病例在经历多种治疗模式：靶向、免疫+CIK生物治疗、射频消融、SBRT放疗后，患者仍处于PR状态，自诊断以来生存期（未达到终点）已超过60个月。

病例详情

一、基本情况

患者，女，7岁，01.11触及右腰部肿物。01.1.4我院CT：囊性肾癌，伴腹膜后多发淋巴结肿大，部分融合，包绕、推压下腔静脉、右肾动静脉。

01.1.4腹部CT和三维重建

二、治疗方案

01.1.7：全麻下行“右肾癌根治术+腹膜后淋巴结清扫术+腹膜后肿物冷冻消融术+阑尾切除术”。术后病理：右肾细胞癌，腔静脉旁淋巴结转移，术后病理分期：pTN1M0，III期。术后未服用靶向药物治疗。

.8.31（术后8+月）：我院MR：腹膜后广泛淋巴结转移（31x30mm），右侧腰大肌表面见转移灶（40x31mm）。

术后8个月，腹部MR

.9.17：我院PET-CT：腹膜后广泛淋巴结转移，右侧腰大肌表面见转移灶，子宫腔、宫壁多个软组织代谢活跃（子宫肌瘤）。.9.0开始接受舒尼替尼50mgQd治疗，/1方案持续治疗；患者出现1-度手足综合征、腹泻、蛋白尿；对症处理后好转；其他不良反应轻微。规律复查：.1.4-.4.17腹膜后病灶稳定；右侧腰大肌病灶显著缩小。.8.13（一线TKI治疗3个月）出现膈肌角后、腹腔、腹膜后淋巴结较前稍有增大，右侧腰大肌表面病变稍增大，腹水较前增多；患者出现右侧腰痛症状。

一线舒尼替尼治疗前后，腹部MR及CT

.8.6我院介入一区行：“右侧腰大肌转移瘤射频消融术”。.1.14复查CT：右侧腰大肌表面肿物较前缩小；强化程度明显降低。

右侧腰大肌转移瘤射频消融术前后，腹部CT

患者继续口服舒尼替尼（50mg.po.qd，/1方案）治疗，定期复查，腹水持续增加。.1（一线TKI治疗8个月）开始出现气促、呼吸困难症状；.1加用Pembrolizumab（0mg）孵育外周血淋巴细胞输注，每周1次，共8次后复查，腹水症状无明显缓解，呼吸困难，需间断抽腹水来改善呼吸。.4（一线TKI治疗30个月)改用阿昔替尼5mgbid，加用Pembro（0mg）孵育外周血淋巴细胞输注，每周1次，月后复查，腹水减少，后改为1月一次。.6复查CT：腹水显著减少，腹膜后转移淋巴结较前无明显变化，患者能继续工作。

二线阿昔替尼+PD1+CIK治疗后，腹部CT

联合治疗持续8月余，病情稳定，.1复查CT评价肿瘤较前缩小，停用Pembro孵育外周血淋巴细胞输注；继续阿昔替尼5mgbid口服治疗；.4.8复查CT，病情稳定。

.7.0复查CT：膈肌角、腹腔、右侧腰大肌转移瘤较前增大，继续阿昔替尼+Pembro孵育外周血淋巴细胞输注；周一次，8次后改为1月一次；.9.5复查CT：转移的淋巴结较前缩小，病灶内坏死增多。

恢复阿昔替尼+PD1+CIK治疗后，腹部CT

.1.18复查CT：转移的淋巴结再次较前增大（71x50mm），实性成分较前增多；继续维持阿昔替尼+PD1+CIK联合治疗；..8复查MR：转移的淋巴结继续较前增大（81x60mm）。

联合治疗后17个月后，腹部CT

.3施行腹膜后肿物SBRT放疗，30Gy/6F；放疗后三月复查，转移的淋巴结较前明显缩小，活性减低；右侧腰大肌肿物（未放疗部位）显著缩小。

SBRT治疗前后，腹部CT

三、治疗过程

专家讨论

1.该例患者的影像特点及疗效评估？

.转移性肾癌的靶向治疗？序贯治疗？

3.转移性肾癌靶向治疗联合免疫治疗的生存获益？

4.采用PD-1联合CIK孵育的免疫治疗模式有何优缺点？

5.SBRT技术在晚期转移性肾癌的疗效及应用？

田丽教授：该例患者影像学特点是肿瘤直径非常大，上下径线达10cm以上；肿瘤为囊实混杂成分，囊性为主。行根治性肾切除术后8个月，患者出现了腹膜后淋巴结转移和右侧腰大肌转移。一线靶向药物索坦治疗后，腹膜后淋巴结虽有缩小，但小于基线水平30%，而右侧腰大肌转移灶则明显缩小，大于基线水平30%，疗效评价PR。.8右侧腰大肌转移灶增大，于是行腰大肌转移灶消融，疗效评价PR。.1，患者因腹水增多，开始阿昔替尼+PD-1+CIK联合治疗，疗效评价PR。.4复查CT，病情稳定，疗效评价SD。.7月，膈肌角、腹腔、右侧腰大肌转移瘤较前增大，继续阿昔替尼+PD-1+CIK联合治疗，疗效评价PD。.3行腹膜后肿物SBRT，口服阿昔替尼，疗效评价PR。

疗效评估总结

董培教授：晚期肾癌的治疗仍然以靶向治疗为主，NCCN指南推荐舒尼替尼和培唑帕尼一线治疗晚期透明细胞肾癌，推荐舒尼替尼治疗非透明细胞癌。目前中国临床实践肾癌初始治疗推荐药物有舒尼替尼、培唑帕尼，序贯治疗推荐药物有阿昔替尼、依维莫司、索拉非尼、舒尼替尼。国内单中心研究数据也证实舒尼替尼中国晚期肾癌中疗效确切。TKI治疗后进展的晚期肾癌仍有血管的持续生成，抗血管治疗导致肾癌肿瘤局部缺氧，药物敏感性降低，但肿瘤局部血管生成再一次增加，从而导致肿瘤进展，所以继续抑制血管生成治疗有效。那什么是肾癌的CBA治疗模式呢？CAB模式是指一线抗血管治疗失败的患者，可以选择新的抗血管药物持续抗血管治疗，最大化的抑制肿瘤进展。根据INTORSECT研究结果，序贯TKI较序贯mTOR显著延长总生存；在全球的前瞻性研究比较中，TT模式较TM模式OS获益更多；SWITCH研究也证明TKI-TKI序贯治疗不存在毒性蓄积，所以基于循证医学证据和中国药物可及性，合理选择临床药物能够帮助实现患者的长期生存。现在回顾该例患者靶向治疗的疗效评估，患者一线舒尼替尼的PFS时间为4个月，二线阿昔替尼+PD1+CIK联合治疗的PFS为15个月，后续给予SBRT治疗后，患者又获得了6个月的PFS延长。靶向治疗至今已持续60个月，PFS43+个月，目前PR状态。

该例患者靶向治疗疗效评估

蒋丽娟教授：晚期肾癌经历了细胞因子、靶向治疗时代，如今又迎来了免疫治疗时代，免疫治疗给晚期肾癌患者带来了新的希望。年《新英格兰杂志》报道的一篇研究显示，NIVO单抗作为二线治疗晚期肾癌较依维莫司显著延长经治患者总生存。而靶向联合免疫治疗效果又如何呢？联合治疗的理论基础源于肿瘤血管的非正常化可能引起免疫抑制和远处转移，所以抗血管治疗可使血管正常化，可通过一系列的途径使得免疫治疗效果上升。年发表的Checkmate14前期研究证实，晚期肾癌一线接受IPI+NIVO免疫治疗客观有效率达到了40%，PFS为7.7~9.4个月，OS达到了3个月，联合治疗方案较单药治疗显著延长了患者得PFS和OS。年ASCO大会报告的avelumab单抗联合阿昔替尼一线治疗肾癌Ib期研究初步数据显示：55例患者中，58.%的患者达到了客观缓解，大部分患者肿瘤缩小。年ASCO-GU大会报告Pembrolizumab联合阿昔替尼一线治疗肾癌Ib期研究最终数据显示：5例患者中，73.1%的患者达到客观缓解，几乎所有患者肿瘤可控。研究显示单用PD1/PD-L1通路抑制剂治疗，总生存在5~8个月，联合抗血管生成应用可提高客观反应率，但联合用药每个月药费高达10万元。有没有方法能降低PD-1的剂量、价格、减轻副作用、增强治疗效果呢？传统的PD-1抑制剂静脉使用mg/kg，单次用量约10-00mg，容易脱靶及超量使用，而如果使用PD-1抑制剂靶向孵育淋巴细胞，淋巴细胞大量扩增后激活再回输至体内，可以很好地解决以上问题。本病例患者正是使用此方法，在阿昔替尼+PD1+CIK联合治疗个月后，腹水明显减少，8个月后腹膜后肿物稳定，后停用PD1+CIK治疗6个月，腹膜后肿物增大，再次使用PD1+CIK仍然有效。

该例患者的PD1+CIK治疗模式

何立儒教授：近十年来，放疗技术可谓迅速发展，对于肾癌，立体定向放疗技术（SBRT）可以说是革命性的进步。肾癌对常规放疗不敏感，但随着单次放疗剂量的增大，可以显著增加射线对肾癌的致死率。国外研究显示：SBRT治疗肾癌转移灶，局控率高而严重副反应发生率低（0%-7%），已经在一定程度上获得指南认可。文献报道，发生脑转移的肾癌患者，其中位生存时间仅3~4个月，但若采用SBRT治疗，中位生存可延长达1个月，1年局控率高达90%。椎体是晚期肾癌的常见颅外转移部位，SBRT治疗肾癌椎体转移灶可取得80%~90%的1~3年局控率，以及8%的满意止痛率。对于不可手术的肾癌原发灶进行SBRT治疗，年局控率高达90%，3年生存率可达70%。SBRT除了有较高的局控率以外，还能与免疫或靶向治疗联合，增加疗效。医院自从年开展肾癌SBRT治疗以来，截止至年6月共收治48例患者，治疗8个病灶；疼痛减轻率为95%，满意止痛率达85%；在已经进行影像学疗效评估的60个病灶中，85.%的病灶获得了完全缓解或部分缓解的效果。本期病例患者放疗前腹膜后肿物巨大，放疗3个月后腹膜后肿物基本完全缓解，腹水也明显减少；我们同时观察到SBRT治疗范围以外的右侧腰大肌结节也有缩小，提示SBRT可能具有通过刺激机体免疫应答、产生全身抗肿瘤效应的作用。本期患者通过SBRT治疗，在整体治疗面临极大困难的时候，又再一次了扭转了病情。

医院肾癌病灶SBRT经验

互动提问

Q1：肾囊肿和囊性肾癌如何鉴别，便于大众早期发现、诊治？

田丽教授：大部分患者发现肾脏囊性占位主要是通过体检，而体检所使用的检查工具多数为超声，如果超声报告囊性占位较大，达到3cm~4cm以上，建议咨询外科医生是否需要手术干预。另外，对于肾脏囊性病变的诊断，推荐使用CT，CT有助于我们判断肾脏囊性病变的成分，性质。另外，介绍肾脏囊性病变的分级，Bosniak分级，I级是单纯的肾脏囊肿，不需要随访；II级，为囊肿合并出血、感染、钙化等，95%为良性病变，基本不需要干预；IIF级为囊肿的分隔稍多，或囊壁略增厚，光滑，以及＞3cm高密度囊肿，需要密切随访；III级不能明确囊性肿块的性质，病变存在规则或不规则的厚壁和分隔，CT增强显示囊壁或分隔出现强化，需要手术评估；IV级，囊性病变中有明确实质性成分，出现强化的壁结节，属于恶性。

Q：肾癌是否跨过靶向治疗，进入免疫治疗时代，免疫治疗疗效和未来的前景又是如何？

蒋丽娟教授：近几年免疫治疗以势不可挡的趋势，横扫各大实体肿瘤，给很多疾病带来治愈的希望。晚期肾癌的免疫治疗二线使用相对于靶向治疗总生存期有显著延长，但无疾病生存期暂无明显差异。在晚期肾癌的一线治疗方面，现在更多的研究显示以靶向治疗为基石，联合免疫治疗的方案，联合方案客观缓解率、生存期较单独靶向治疗有明显获益。那免疫治疗能否跳过或者替代靶向治疗成为标准一线治疗呢，目前还没有太多的试验数据和证据可以证实，但前景可估。

Q3：本例晚期肾癌中，放疗为何能起到如此大的作用？

何立儒教授：既往认为肾癌对放疗不敏感，在现代放疗技术时代，这个观念已经需要纠正了。肾癌对于常规放疗不敏感，但SBRT（立体定位放疗技术）可以取得非常好的局部控制效果。SBRT在肾癌治疗中的作用主要在以下两个方面，一是卓越的肿瘤局部控制率和较低副反应发生几率，尤其对于外科手术难度比较大的病灶，比如椎体转移灶、脑转移灶、侵犯周围血管神经的转移灶，SBRT具有明显优势；二是SBRT带来的好处不仅仅是肿瘤的局部控制，它还可以与多种治疗方案联合，如联合靶向、免疫治疗，进一步产生协同增效的作用。本例患者，在接受针对腹膜后肿物的SBRT治疗后，在放疗范围以外的右侧腰大肌转移结节也获得了缩小的效果，这被称为“远隔效应”。由此可见，靶向、免疫联合局部病灶的SBRT治疗，带来1+1的生存获益，为晚期转移性肾癌患者带来长期生存的曙光。