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越来越多的人认识到，常染色体显性遗传性肾小管间质肾病（ADTKD）是终末期肾脏病的一种病因，这个疾病主要是由UMOD和MUC1两种基因的突变引起。由于临床缺乏对这个疾病的深入认识以及现有的队列研究规模较小，导致对此类疾病的诊断及研究进展缓慢。

为了解决这个问题，瑞士苏黎世大学EricOlinger和PatrickHofmann等人发文题为ClinicalandgeneticspectraofautosomaldominanttubulointerstitialkidneydiseaseduetomutationsinUMODandMUC1，分析了自欧洲（Belgo-SwissADTKD注册中心）和美国（USADTKD注册中心）的两个大型队列的患者资料，以确定ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1的临床和基因特征，并制定了一个实用的评分标准来指导基因检测，有力地丰富了人类对于ADTKD的临床、生化、遗传和影像学认识。

在纳入的家系中，/（38.4%）个家系（包括名患者）中检测到种不同的UMOD突变，对个UMOD阴性的家系（包括名患者）进行了MUC1突变基因筛查，72/（35.1%）个家系（包括83名患者）中检测到4种不同的MUC1突变。基于这些遗传结果，研究者发现在这个队列中ADTKD-UMOD的患病率为37.1%[(阳性)/-2检测家系]，为ADTKD最常见的亚型；ADTKD-MUC1的患病率为21%[(93阳性)/(-)检测家系]，为ADTKD第二大常见亚型（见图1）。

图1国际ADTKD队列基因突变检测的研究设计和流程图

（N=家系数；n=患者数。ADTKD：常染色体显性遗传性肾小管间质肾病；CKD：慢性肾脏疾病；UMOD：编码尿调蛋白的基因；MUC1：编码粘蛋白-1的基因）

表1ADTKD患者的临床和基因特征

国际ADTKD队列(n=)

欧洲ADTKD注册中心(n=)

美国ADTKD注册中心(n=)

家系数

N=

N=

N=

性别(%)-女性

/(46)

/(42)

/(48)

发病年龄（岁）

/(48)

34(22;49)

49(37;62)

阳性家族史(痛风/CKD)（%）

/(92)

/(84)

/(96)

诊断时eGFR(mL/min)

44.3士30.0

45.1士20.9

43.8士34.3

CKD(%)

/（84）

/（80）

/（88）

ESKD(%)

-进展为ESKD年龄(岁)

/（43）

44（32；55）

70/（27）

44（33；56）

/（60）

44（32；55）

血尿酸(μmol/L)

-女性

-男性

.0土.7

.2士.8

.4士.7

.4士.3

.7土.4

.8土.2

.6士.4

.1士.7

.9土.0

痛风(%)

-女性

-男性

/(66)

98/(38)

/(68)

/(60)

40/91(44)

90/(71)

/(72)

58/(35)

/(66)

痛风发作年龄(岁)

-女性

-男性

30(20;45)

35(22;50)

28(20;40)

31(20;47)

40(23;56)

30(20;41)

30(21;40)

35(22;50)

28(20;40)

突变

-UMOD

N=/

(38.4%)

N=54/

(34.6%)

N==/

(40.0%)

（定量资料以中位数和四分位数或均值±SD表示。定性资料以百分比表示。N=家系数；n=患者数；CKD：慢性肾脏疾病；eGFR：估计肾小球滤过率；ESKD：终末期肾病）

在个ADTKD-UMOD家族中，共检测到种不同的UMOD突变。错义突变是迄今为止最常见的UMOD突变类型（例中有例，占95.3%）。发现四种不同的缺失（H-Rdel、E-Ldel、KSdel、Ydel）和1种indel（V93-G97del4ins）突变。

在个突变中，95个（89.6%）聚集在UMOD基因的外显子3（见图2(a)）。其中，错义突变占95.3%(/)，影响半胱氨酸的突变占53.8%(57/），影响非半胱氨酸的突变占41.5%(44/)，影响氨基酸或小片段插入或缺失的突变占4.7%(5/)（见图2(b)）。

ADTKD-MUC1是由MUC1可变串联重复序列（VNTR）区域的突变引起的，导致移码截短蛋白（MUC1fs）的形成，该蛋白在细胞内小泡中累积并导致小管间质损伤（见图2(c)）。

图2(a)UMOD基因和蛋白结构域

（描述了在国际队列中报道的个UMOD突变相对于结构域定位;涉及半胱氨酸残基的突变在每个框的顶部以斜体表示）

图2(b)不同UMOD突变的发生率

图2(c)MUC1基因外显子-内含子结构(中间图)和正常蛋白结构(上图)，以及可变数量串联重复序列(VNTR)域检测到的4个突变(红色)及其对蛋白结构的影响(下图)

图2(d)已报道的常染色体显性小管间质肾病MUC1家族中已确定MUC1突变的患病率

结果3：ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1的临床特点

ADTKD-MUC1患者较ADTKD-UMOD患者的肾脏中位生存期显著缩短（46年vs54年），而ADTKD-UMOD患者的无痛风中位生存期显著短于ADTKD-MUC1患者（30年vs67年）。与ADTKD-UMOD患者相比，ADTKD-MUC1患者的尿调蛋白排泄和在肾小管上皮细胞中分布均正常（见表2，图3）。

表2ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1的临床特点

ADTKD-UMOD（n=）

ADTKD-MUC1

(n=)

n（UMOD/MUC1）

P

家系数

N=

N=93

性别(%)

-女性

-男性

（51）

（49）

40（50）

40（50）

/80

1.0

发病年龄（岁）

42（27；53）

47（37；57）

/78

0.

阳性家族史(痛风/CKD)（%）

/（95）

69/80（86）

0.

诊断时eGFR(mL/min)

39.2±20.3

50±51.9

/52

0.

CKD(%)

/（90）

53/80（66）

＜0.

ESKD(%)

-进展为ESKD年龄(岁)

-女性

-男性

/（44）

46（39；57）

44（40；55）

50（39；58）

46/80（58）

36（30；46）

34（28；46）

39（32；47）

/80

/40

/40

0.04

0.0

0.

0.

#0.

0.46

血尿酸(μmol/L)

-女性

-男性

.9土.6

.7士.2

.7士.5

.6士.7

.7土.1

.4土.2

/14

53/5

57/9

0.

0.

0.

#0.

0.46

痛风(%)

-女性

-男性

/（79）

96/（74）

/（83）

21/80（26）

4/40（10）

17/40（43）

0.

0.

0.

#0.

0.

痛风发作年龄(岁)

-女性

-男性

27（19；37）

30（21；43）

26（18；34）

45（29；51）

28（21；41）

45（33；54）

/18

93/4

/14

0.

0.

0.

#0.

0.10

（#和分别代表ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1内的性别比较；CKD：慢性肾脏疾病；eGFR：估计肾小球滤过率；ESKD：终末期肾脏病）

图3ADTKD-UMOD和adtkd-muc1患者终末期肾病(ESKD)年龄和痛风发作的散点图

结果4：ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1中的UMOD生物学

考虑到MUC1与UMOD在肾小管中的共定位，以及MUC1fs在多个组织中积聚而不引起肾外表现的事实，研究者验证了MUC1fs可能与ADTKD-MUC1中髓袢升支粗段（TAL）的UMOD处理相互作用的假设。研究者使用经验证的酶联免疫吸附试验来评估基于人群的队列（cohortLausannoise）中的尿UMOD水平，确认尿UMOD（mg/g肌酐）与eGFR之间的正相关关系为每1.73平方米15至90ml/min（线性趋势检验：P=0.）。eGFR的尿UMOD正常化（通过将UMOD浓度除以尿肌酐和eGFR）缓解了线性依赖性（线性趋势检验：P=0.54），使患者和对照组之间的尿UMOD水平能够进行更有力的比较。接下来，研究者测量了ADTKD-MUC1和ADTKD-UMOD患者的尿UMOD水平，并与严格匹配eGFR（每1.73平方米45–60毫升/分钟）的人群队列中对照组（n=）的尿UMOD水平进行了比较。ADTKD-MUC1患者的尿UMOD水平与对照组相似（中位数：15.7vs.14.7mg/g肌酐，P0.0），而ADTKD-UMOD患者的尿UMOD水平显著降低（中位数：2.8vs.14.7mg/g肌酐，P=0.99）（图4a，左图）。将尿UMOD水平正常化为eGFR[（mg/g肌酐）/eGFR]证实ADTKD-UMOD患者的水平明显低于对照组（n=），eGFR的范围为每1.73m至90ml/min{（0.05vs.0.23mg/g肌酐）/eGFR]，P0.0，与ADTKD-MUC1患者与对照组{[（0.29vs.0.23mg/g肌酐）/eGFR]的水平不变相比，P=0.29，分别为}（图4a，右图）。

图4(a)ADTKD-MUC1和ADTKD-UMOD患者和参考人群(对照)的尿UMOD排泄归一化为尿肌酐(左图)，归一化为尿肌酐和估算的肾小球滤过率(eGFR)(右图)；

(b)ADTKD-MUC1、ADTKD-UMOD和正常人类肾脏(NHK)活检中UMOD(绿色)和葡萄糖调节蛋白78(GRP78，红色)

接下来，研究者对健康人(正常人肾脏)、2例ADTKD-UMOD患者和2例ADTKD-MUC1患者的肾活检进行免疫荧光染色。虽然可以观察到ADTKD-UMOD患者细胞内UMOD沉积的特征，但是ADTKD-MUC1患者的UMOD染色主要局限于顶膜，与正常肾脏的模式相似(图4b)。ADTKD-UMOD诱导ER应激患者TAL细胞中突变UMOD的积累，与未折叠蛋白反应调节因子葡萄糖调节蛋白78([GRP78]，也称为结合Ig蛋白)共定位显示。相反，在ADTKD-MUC1患者的TALs中不能检测到GRP78(图4b)。

结果5：在比利时-瑞士ADTKD登记处

建立临床UMOD评分

结合简单评分和尿调蛋白检测的诊断评分能够区分ADTKD-UMOD与ADTKD-MUC1，此方法对UMOD突变的敏感性为94.1%，特异性为74.3%，阳性预测率为84.2%。因此ADTKD-UMOD较ADTKD-MUC1更易被诊断，ADTKD各亚型具有不同的临床特征，结合简单的评分以及尿调蛋白的测定有助于决定基因检测的优先顺序。

例如：35岁患者，痛风病史32年（+1），血尿酸μmol/L（+3），eGFR55mL/min/1.73m2，尿沉渣正常，MRI显示肾脏无囊肿且大小正常，无糖尿病或高血压（病因不明的慢性肾脏病+2），3代内有慢性肾脏病家族史（+2），临床UMOD评分8分。

基于临床、生化、组织学和影像学数据的

临床UMOD评分

临床UMOD评分

特征

项目

分值

符合常染色体显性遗传的CKD家族史或早期通风（40岁）发作史

+2

原因不明的CKD1

+2

痛风发作年龄

30岁

30岁

+3

+1

血尿酸水平

μmol/L（8.41mg/dL）

μmol/L（8.41mg/dL）

+3

+1

与ADTKD相符的组织学结果2

+2

蛋白尿/血尿3

-1

糖尿病/高血压控制不佳4

-1

肾囊肿/肾脏增大5

-1

1常规检查包括尿沉渣和尿液分析、肾脏显像。

2间质纤维化、肾小管萎缩、肾小管基底膜增厚和分层、肾小管扩张（微囊）、免疫荧光显示补体和免疫球蛋白均为阴性。

3蛋白尿mg/dL、反复尿液分析中出现持续性血尿（既有正常形态又有形态异常）。

4HbA1c10%或重复测量血压/mmHg和/或相应的高血压性心脏病/肾病临床表现。

5超声、CT或MRI显示肾脏的任何位置有≥1个囊肿。

总的来说，这篇文章明确了ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1的临床和基因特征，ADTKD中最常见的两个亚型是ADTKD-UMOD和ADTKD-MUC1，发病率分别为37.1%和21%。ADTKD-UMOD的临床特征是高尿酸血症和早期痛风发病率高；ADTKD-MUC1的临床特征是临床表现的异质性，肾脏病变更严重。尿调蛋白检测能够鉴别上述这两种最常见的亚型。此外，他们还建立了一种临床诊断ADTKD-UMOD的重要方法——临床UMOD评分结合尿调蛋白检测结果，可用于指导UMOD基因检测。这些结果可能有助于临床医生提高ADTKD的诊断率、临床管理和患者咨询。

图5诊断流程