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小编已经介绍了两大类9个亚型的MODY，今天将会继续讲述剩余5个亚型的故事，那么就跟随小编一起往下学习吧。

01

MODY3-HNF1A基因致病机制

HNF1A基因编码的蛋白质，调节多个肝特异性表达的核因子，以同源/异源二聚体的形式结合在目的基因的倒回文序列上，发挥调节作用。通常在胰腺、肝脏、肾脏、小肠上表达[1]。胚胎发育期，影响内分泌细胞的发育和分化（如图1）[2]，当HNF1A蛋白表达不足时，就会出现胰岛发育异常，β细胞增殖和胰岛素分泌水平降低[3]；在肾脏中直接调节肾远曲小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2表达[4]，因此基因发生变异后，患者的葡萄糖重吸收降低，肾糖阈降低，未出现糖尿病症状时即出现尿糖阳性；在肝脏中，调节脂蛋白的生物合成[5]。同时有研究发现HNF1A也会调控PDX1基因的表达[6]。HNF1A还是INS基因的反式激活因子，调控着INS的转录[7]。

参照杜玉茗等[8]的文献，小编整理了MODY3临床表现及治疗，详见表格1。

图1

HNF1A参与内分泌细胞的分化[2]

02

MODY1-HNF4A基因致病机制

肝细胞核因子4a（HNF4A）是类固醇/甲状腺激素受体超家族的一员，在肝脏、胰腺、肾脏和小肠中高度表达[9,10]，可能在肝、肾、小肠和胰腺发育中起作用[11,12]。HNF4A通过同源二聚体形式结合到目的DNA上，是HNF1A的主要激活因子，进而激活大量肝脏特异性基因的表达，包括参与葡萄糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因[13]，因此有些患者血清中甘油三酯、载脂蛋白AII、CIII和LP（A）的浓度降低[14]。同时HNF1A也会调控HNF4A基因在β细胞中的表达[15]，HNF4A与其他的转录因子一起构成了一个调控网（如图2）。HNF4A能够催化腺嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷的代谢，基因变异后，该代谢受阻，使DNA复制受阻，同时脱氧腺嘌呤核苷对β细胞有毒性作用，β细胞得不到代谢所需的能量和营养物质而凋亡[16,17,18]。

参照马庆华等[16]的文献，小编整理了MODY1临床表现及治疗，详见表格1。

图2

HNF4A与其他转录因子（TXfactors）

构成的调控网[19]

03

MODY5-HNF1B基因致病机制

HNF1B基因编码含有同源结构域的转录因子超家族成员。该蛋白质与HNF1A以同源/异源二聚体的形式结合到目的DNA上[20]，调控HNF4A的转录，并参与组成β细胞转录调控网络[21]。HNF1B早期表达于肾脏、肝脏和胰腺，参与胚胎发育、组织器官分化[22,23]，HaumaitreC等[24]报道了1个8周患儿表现出严重的胰腺发育障碍。肾囊肿也是MODY5患者较为常见的症状[25]，HNF1B通过调控一系列基因的表达，参与了囊肿的形成（图3）。同时HNF1B参与调控GLUT2、INS基因的表达[26]。还通过调节FXYD2基因（FXYD2编码基底膜外侧Na-K-ATP酶亚基）而调控远曲肾小管中镁的再吸收，因此患者可能出现低镁血症、高尿酸血症和低钾血症[27]。大约50％的患者中，最常见的变异是与17q12微缺失相关的整个基因缺失[28,29]。

参照安仕发等[30]的文献，小编整理了MODY5临床表现及治疗，详见表格1。

图3

HNF1B在肾囊肿形成过程中的作用机制[31]

以上是3个核因子基因，剩余的两个亚型中，CEL基因不在胰岛β细胞表达，而年科学家才首次介绍了APPL1基因是MODY14致病基因。那么他们是怎样导致MODY的发生呢，跟着小编一起往下看吧。

04

MODY8-CEL基因致病机制

胰腺行使着内、外两个分泌功能，其中内分泌腺由胰岛组成，主要分泌胰岛素、胰高血糖素等激素；而外分泌腺由腺泡和腺管组成，腺泡分泌包含有碳酸氢钠、胰蛋白酶原、脂肪酶、淀粉酶等的胰液，并从腺管排出[32]。CEL是胰液中的一种脂肪酶，初始无活性，到十二指肠后，经过胆盐激活后，参与甘油三酯、胆固醇、脂溶性维生素的水解与吸收，促进肠道乳糜颗粒的生成[33]。MODY8在2个挪威家系中首次报道，均是发生在VNTR（可变数目串联重复）序列中，变异携带者确诊前就出现了胰腺的脂肪浸润，在儿童期出现慢性胰腺炎[34,35]，因此致病机制可能是脂肪堆积导致β细胞凋亡，进而出现糖尿病症状[36,37,38]（图4）。

参照张冬梅等[36]的文献，小编整理了MODY8临床表现及治疗，详见表格1。

图4

CEL变异与胰腺病理可能的关系模式图[39]

05

MODY14-APPL1基因致病机制

APPL1基因编码一种锚定蛋白，参与脂联素信号传导和胰岛素信号传导。年首次作为MODY14致病基因被报道[40]。APPL1在胰腺、脂肪细胞、肝脏中表达，其中β细胞高度表达，参与胰岛素共定位，表明其是胰岛素分泌的生理调节因子[41]。APPL1通过与AKT相结合，促进AKT转位到质膜并磷酸化，从而传递胰岛素信号[42-44]。脂肪组织中，APPL1通过与脂联素结合，加强其信号传导，与胰岛素的敏感性增加相关[45]。因此该基因变异，患者可能会出现胰岛素抵抗和肥胖的症状。

参照陈阳等[46]的文献，小编整理了MODY14临床表现及治疗，详见表格1。

表格1.MODY亚型的临床表现、治疗

本篇是MDOY介绍的结尾篇，14种MODY亚型已经介绍完毕，它们分别涉及到β细胞的成熟、胰岛素的转录和分泌，胰岛素的信号转导等过程中，其实不同的基因之间会有相互作用和影响，依据小编的习惯，结尾篇一定要做一下总结啦，哈哈，知道你们不喜欢文字，小编又又又画图啦，一切都在图里。

图5

MODY亚型基因的相互作用

参考文献：

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