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背景介绍常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是肾衰竭最常见的遗传原因，通常在成年后出现。在极少的情况下，ADPKD也可发生在宫内或婴儿期（18个月以下），通常表现为严重的极早发病（VEO），并在随后的妊娠中有很高的复发率。VEO发生的遗传机制已被证明与双等位基因的基因剂量减少有关，其中PKD1双等位基因变异是几个临床病例报告中最一致的发现。在一项研究中，报道了PKD1的双基因变异以及PKHD1、HNF1B的双等位基因变异，尽管这些发现在后来的研究中没有得到证实。此外，在另一个法国病例系列报道中，在41个已知的ADPKD家族的产前发病患者中发现了15个PKD1双等位基因变异，但未在反式位置上检测到任何PKD2、PKHD1和HNF1B基因的杂合变异。为了确定这些变化在未选择队列中的发生频率，我们回顾了10年来所有表现为VEO多囊肾的婴儿的数据，这些婴儿被转诊到英国国家认可的服务实验室进行诊断测试。我们的结果证实了VEO患者中PKD1双等位基因变异的高发生率，我们还发现亚效等位基因变异及外显率减低的变异在这些患者中富集，且通常在反式位置上有一个杂合致病性变异。此外，我们还在3个病例中检测到了PKD2双等位基因变异或PKD1和PKD2杂合变异呈反式。重要的是，仅有57%的家系具有ADPKD阳性家族史，且在这些家系中，新发变异的发生率高达23%。尽管这些结果对生殖咨询有重要影响，但使用当前的美国医学遗传学和基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）和临床遗传科学协会（ACGS）变异分类指南，对这些变异的诊断解释和报告仍然具有挑战性。结果在年至年期间，共有例转诊患者接受了诊断性的PKD基因检测。大多数患者来自英国，名患者（18.7%）来自其他17个国家。从该队列中，我们确定了51例在18个月前就发病婴儿（图1）。其中有15名婴儿得到了基因诊断（非PKD1），最常见的是ARPKD的PKHD1双等位基因致病变异（9名婴儿）或HNF1B缺失（6名婴儿）。另外有6名患者在PKD1或PKD2中均没有检测到致病性变异，但没有要求进一步检测额外的囊肿相关基因，并且也无法对原始临床诊断进行确认。在没有得到基因诊断的36名婴儿中，有30名婴儿发现了53个变异，其中47个变异是唯一的（43个PKD1和4个PKD2），并且14个变异以前未报道过（表S1）。30名婴儿中有16名在宫内就出现了囊肿和/或产前超声扫描可见肾脏回声增强（表1）。13个（43%）家系无已知ADPKD家族史。在26个具有可用的父母样本的家系中，有6个家系（23%）确认有一个新发致病性变异。21名婴儿有两个假定的变异。在16名（73%）可获得父母样本的婴儿中，我们证实了反式遗传中的双等位基因，包括2名具有新发变异的婴儿，其相位通过邻近的变异（病例21）或NGS读长（病例12）的连锁创建（图S1）。在3个家系中，检测到未知相位的新发变异。其余2个家庭没有父母样本可供检测。双等位基因变异（致病性变异与亚效等位基因变异组合）16名婴儿在一个等位基因上有一个致病变异，在另一个等位基因上有一个错义的可能的亚效等位基因变异。其中，7例的致病性变异遗传自患病的父母，2例遗传自有阳性家族史的父母，1例遗传自无囊肿和无家族史的父母，4例为新发。2例无法获得父母样本来确定相位（病例15和16）。在所有可获得父母样本的病例中，可能的亚效等位基因变异均遗传自未受影响的父母（27个父母具有0个囊肿;1位父母患有2个肾囊肿;2个相位未知的家系）。双等位基因变异（两个亚效基因变异）5名婴儿在互为反式的位置上各检测到一个可能的亚效等位基因变异（图1，S1）。两个病例（病例18和19）来自近亲结婚的家庭，可能的变异是纯合的。p.SerLeu是新的变异，但p.AsnSer先前已在不同的近亲家系中报道过，p.Asn位置的另外两个变异p.AsnAsp和p.AsnIle，在法国VEO-PKD队列中报道过。另外三个病例为两种可能的亚效等位基因变异的复合杂合。在这5个家系中，一位父亲（病例18）有3个单侧肾囊肿（26岁），其余9位父母肾脏超声正常。值得注意的是，我们在一个婴儿中检测到3个PKD1变异（病例13），在另一个婴儿中检测到双等位基因PKD2变异（病例5）。双基因变异在两个婴儿中发现双基因PKD1和PKD2变异（病例8和16）。病例8在PKD2中具有双等位基因变异以及在PKD1中具有致病性变异。有趣的是，PKD1:c.-2AT致病变异和PKD2:p.Leu_Asndel可能致病性变异都遗传自患病母亲，该母亲在20多岁时被偶然诊断。此外，胎儿还遗传了父亲的PKD2:p.ValIle错义突变。在20名接受额外囊肿基因检测的婴儿中，没有发现额外的PKD1或PKD2变异和PKHD1或HNF1B双基因遗传的病例。单等位基因变异（遗传未解决）9名婴儿检测到单个PKD1变异，其中5名婴儿在产前检测到囊肿（图1）。9个婴儿中有5个检测到一种致病变异：3名婴儿从患病父母那里遗传了致病变异，1名婴儿具有新发的致病变异，1名有ADPKD家族史但没有父母样本的婴儿中检测到了一个致病变异。其余4名婴儿均携带一个遗传自未受影响的父母的可能的亚效等位基因变异，与家族史相一致。在这些家系中，有2个家系有ADPKD家族史，但在受影响的父母中没有检测到致病变异，这与成年发病队列中约90%的检出率一致。在9名具有单个变异的婴儿中，5名接受了进一步的扩展性囊肿基因检测，其余4名患者，有3例仅检测了PKD1和PKD2，有1例还包括PKHD1基因，但他们均没有同意进行进一步分析。silico分析尽管大多数检测到的亚效等位基因变异是唯一的，但有5个变异在我们的研究及之前的报道中均反复出现（表2）。我们对这些反复出现的变异进行了计算机模拟，使用截断的人类PC1(aa-)的cryoEM结构与PC2络合（图2），与此同时，用核磁共振(NMR)模拟PLAT与几种可能的配体结合，包括Ca2+、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)和β-抑制素（图3），分析的变异包括：案例1、2、28和参考文献（4,5,9）中鉴定的p.ArgCys；病例16和17中鉴定的p.ArgHis;案例10、11和参考文献（24）中鉴定的p.IlePhe；案例19和参考文献（4）中鉴定的p.AsnSer以及案例15和参考文献（9）中鉴定的p.GluGly。值得注意的是，前两个变异均位于PLAT结构域（Ile，Asn）内。第三个变异所在残基（Arg）与唯一变异的残基（Arg）相邻，两者都位于连接PLAT的第一胞内环和第二跨膜结构域（TM2）中。第四个残基（Arg）位于TOP结构域和TMs2螺旋之间的连接体中，紧邻TMS3螺旋中的非复发性变异（Ala）。第五个残基（Glu）位于TMS5螺旋中（图2）。5个变异中的有3个变异（p.IlePhe，p.ArgCys和p.GluGly）预测可显著改变受影响结构域的结构。其余两个变异（p.AsnSer和p.ArgHis）预测可引起更微妙的变化（表S3）。有趣的是，在一个患者中（病例17），p.ArgHis与第二个非复发性变异p.ArgVal呈反式。根据结构模型，它们虽然处于不同的结构域，但却非常接近：这种组合可能在改变蛋白质功能方面产生了更深远的影响（图2）。Missense3D分析预测p.IlePhe可导致PLAT结构域表面空腔改变，并可能影响在先前NMR研究中指定的对膜结合重要的PS结合区域（图3a）。我们注意到另一个改变的残基Glu（案例1）与Ile相邻，形成同一膜相互作用结构域的一部分。Glu也是介导PC1内化的功能性YEIL的AP2结合基序的一部分。类似地，Gly定位在先前由NMR23指定的蛋白质相互作用结构域中（图3b）。预测Asn不会影响已知的配体结合结构域，但可能对结构有破坏作用（表S3）。结论在这项对过去十年中30例PKD-VEO婴儿的回顾性分析中，我们检测到高频率（70%）的双等位基因变异，特别是PKD1亚效等位基因变异。然而，使用当前的ACMG/AMP和ACGS变异分类指南对PKD-VEO和其他受不完全外显的类似变异影响的疾病中这些变异的解读和报告仍然具有挑战性。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇