白癜风症状 http://www.xjkqzjw.com/m/

撰文

陆玉妹

责编

宋艳东

肾小管上皮细胞执行多种消耗能量的物质运输功能，这一过程高度依赖于线粒体氧化磷酸化产生的三磷酸腺苷(ATP)，因此维持线粒体有效产生ATP的功能对于正常肾功能和电解质稳态是必要的。最近的证据表明，线粒体通过产生中间代谢物和活性氧在基因调控、细胞信号传导和细胞分化中起着重要作用[1]。线粒体功能障碍是肾脏疾病中常见的病理特征，可引发细胞损伤、炎症和纤维化[2]，但线粒体在肾脏疾病中的作用机制还不清楚。来自VanderbiltUniversitySchoolofMedicine的VolkerH.Haase团队，于年3月在KidneyInternational上发表题为“KidneyepithelialtargetedmitochondrialtranscriptionfactorAdeficiencyresultsinprogressivemitochondrialdepletionassociatedwithseverecysticdisease“的研究，作者发现线粒体转录因子A（TFAM）缺失导致线粒体基因的表达显著降低，肾单位成熟受到抑制，出现严重的囊性肾病，从而导致过早死亡，提示改善线粒体功能的治疗策略可能有助于多囊肾病患者的治疗。

为了研究线粒体在肾小管上皮细胞中的功能，研究者在表达SIX2的祖细胞（这一祖细胞能产生除集合管外的所有肾单位节段）中敲除Tfam。与对照组相比，Six2-Tfam-/-突变小鼠的肾脏明显增大、出现囊肿，伴有蛋白尿的产生，并在出生后第20到30天之间死亡（图1），提示Six2-Tfam-/-小鼠肾脏表现出与肾脏囊性疾病相关的分子特征。为了确定Tfam-/-小鼠肾脏囊肿的起源部位，作者检测肾脏不同节段标记物的表达，结果发现在直径为50μm的囊肿部位并不表达这些节段特异性标记物，但约50%的囊肿腔内有尿调素沉积（图1），这提示缺失Tfam的小鼠肾囊肿可能起源于远端至近端小管和Henle降环。此外，作者还发现在SIX2祖细胞中缺失Tfam并不会阻碍新生肾单位结构的发展，但会抑制晚期肾单位的成熟。

图1在SIX2祖细胞中敲除Tfam出现肾囊肿

接着作者探讨敲除Tfam对线粒体功能和形态的影响，收取了Six2-Tfam-/-小鼠出生后第0、7、14天的肾脏组织，结果发现Tfam及其调控的基因（如mt-Co1）mRNA水平逐渐降低，与Tfam-/-肾上皮细胞线粒体拷贝数的逐渐丢失一致。与对照组相比，Tfam-/-肾近端小管上皮细胞耗氧率明显下降，电镜结果显示线粒体结构异常，如体积增大和嵴异常（图2）。肾近端小管上皮细胞主要是通过脂肪酸β氧化和氧化磷酸化产生ATP，但是敲除Tfam后三羧酸循环和β氧化相关基因的表达降低，油红染色显示中性脂质的积累，而糖酵解增加（图2），这一结果表明Tfam-/-上皮细胞的代谢从氧化磷酸化和脂肪酸β氧化向糖酵解转变。

图2近端小管上皮细胞敲除Tfam引起线粒体代谢异常

由于Six2-Tfam-/-出现的肾囊肿与PKD非常相似，研究团队进一步评估PKD组织中TFAM是否失调。在Pkd1-/-和Cyscpk/cpk两种多囊肾病小鼠模型中检测了Tfam的表达，结果发现与非囊肿上皮细胞相比，囊肿上皮细胞中Tfam蛋白表达减少、线粒体体积减小（图3）。此外，作者还在PKD病人样本中检测了TFAM的表达，结果与两种PKD小鼠模型一致。综上，结果表明TFAM缺失和线粒体功能异常是PKD中常见的现象，可能影响囊性肾病的发展。

图3多囊肾脏疾病中TFAM表达减少

总体来说，研究人员发现线粒体转录因子TFAM是正常肾单位分化所必需的，而在肾上皮细胞中TFAM缺失会引起线粒体损伤和代谢从氧化磷酸化向糖酵解转移。同时在小鼠和人的多囊肾组织中检测到TFAM表达和线粒体数量减少，提示TFAM活性的降低可能促进囊性肾病的发展。这一研究为探讨线粒体功能在肾囊肿发生中的作用提供了强有力的理论基础，提出改善线粒体健康的治疗策略可能有益于PKD患者的治疗。

参考文献：

[1]ChandelNS.Evolutionofmitochondriaassignalingorganelles.CellMetab.;22:–.

[2]WestAP,ShadelGS.MitochondrialDNAininnateimmuneresponsesandinflammatorypathology.NatRevImmunol.;17:–.