多囊肾在美国有60万病人，在全球有万到1万病人。这个疾病的特点是肾进行性不断增大，形成充满液体的囊肿，这些囊肿慢慢取代正常组织最后导致肾衰竭。

多囊肾和肿瘤类似，囊肿的增大是由于细胞旺盛而无序增殖，细胞极性完全改变，细胞代谢出现异常。

多囊肾病人多数在30到50岁开始表现出症状，但是个体差异很大，有的在儿童期间就出现症状。导致多囊肾的突变基因是常染色体上的PKD1或者PKD2基因，但是这些基因的突变不是造成囊肿形成的唯一因素，除了基因，环境因素和表观遗传都影响了疾病的发展。

目前最重要的研究方向是找到抑制囊肿发展的特定药物。寻找对囊肿有抑制作用而对正常组织没有影响的药物非常重要。根据以前的研究，对于增殖旺盛的组织，其代谢会发生异常重组，目的是为这些病态组织细胞提供足够的能量。多囊肾肾囊细胞也属于旺盛无序增殖细胞，理解多囊肾代谢异常有利于寻找抑制囊肿的药物。

年3月，德克萨斯大学西南医学中心在自然交流杂志发表一篇论文名为抑制谷氨酰胺代谢减少肾囊肿形成。自然交流是自然旗下杂志，年影响因子12，它是医学科学领域高水准杂志之一。

他们的研究基因是Lkb1,Lkb1是一种肿瘤抑制蛋白，有研究证明Lkb1通过激活AMPK信号通路，抑制Rb蛋白的磷酸化，使细胞周期停滞在G1期，抑制细胞增殖。它的失活可以导致肿瘤形成。多囊肾PKD1基因突变导致肾上皮细胞Lkb1活性丢失，德克萨斯大学西南医学中心的研究者认为Lkb1作用在PKD1的下游，控制肾细胞的增殖，当PKD1发生突变会引起细胞内Lkb1蛋白活性降低或者缺失，引发肾小管细胞增殖完全失控。

以前的研究认为PKD1突变导致Lkb1活性丢失，从而引发mTOR通路活性增加，改变了细胞代谢引发糖酵解依赖。然而在Lkb1缺失的细胞并没有发现mTOR通路活性增加,因而考虑二者是平行关系共同在多囊肾疾病中促进囊肿发展。德克萨斯大学西南医学中心的这次研究中发现Tsc1基因突变引发小鼠在出生后10到14天开始形成肾囊肿，然而Tsc1基因缺失的老鼠如果再发生Lkb1缺失就引发更加严重的囊肿，甚至还未出生囊肿已经形成。也就是说Lkb1缺失加重活性mTOR通路造成的囊肿形成。

增殖旺盛的细胞需要高水平的谷氨酰胺，一些致病基因突变可以增强体内对谷氨酰胺的消耗。在德克萨斯大学西南医学中心的这次研究中发现，Lkb1缺失并不能引发囊肿形成，但是它的缺失改变了正常代谢，使得突变的肾细胞特别依赖谷氨酰胺。

无论是PKD1基因突变鼠，还是Lkb1缺失鼠，没有谷氨酰胺的情况下胚胎肾无法发育，换句话说PKD1突变和Lkb1突变使得肾细胞特别依赖谷氨酰胺的分解代谢。

这个发现为多囊肾药物的研发提供了一个明显的思路，抑制谷氨酰胺或能减缓肾囊细胞的生长，阻断囊肿的形成。当研究者通过母乳给予多囊肾鼠宝宝谷氨酰胺酶抑制剂，刚出生的10天小鼠的肾囊肿明显被抑制了。

这项研究主要针对胚胎肾和幼年鼠而不是成年鼠。在动物实验中，敲除成年鼠的PKD1基因引发非常缓慢的囊肿形成，和胚胎肾和幼年鼠的状况完全不同，而且敲除成年鼠的PKD1基因也不产生对谷氨酰胺的依赖，其原因可能是敲除成年鼠的PKD1基因不影响Lkb1的水平，其原因尚不清楚。

这篇研究论文告诉我们PKD1基因突变引起Lkb1失活，导致代谢发生改变，突变后的肾细胞变得非常依赖谷氨酰胺。研究者认为深入理解Lkb1和多囊肾肾囊肿细胞代谢改变可以为开发多囊肾治疗药物提供更广阔的思路。

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