胃肠道肿瘤MDT病例精选
多学科治疗模式（MDT）是实现胃肠道肿瘤规范化治疗的主要途径。例例精彩——胃肠道肿瘤MDT病例征集活动的目的主要是通过分享真实病例，展示肿瘤规范化治疗的成功经验。今天和您分医院结直肠MDT团队提供的1例直肠癌伴同时性肝转移患者的MDT诊治过程。如果您对这个病例有任何疑问或者想要与作者交流，欢迎您给我们留言。精彩留言，将会在后期病例精选荟萃活动中刊登。
病例提供者：医院结直肠MDT团队
1.初诊情况患者，女性，53岁。因“体检发现肿瘤标志物升高1周”于年6月就诊于医院。入院1周前患者行体检查肿瘤标志物示：CEA.31ng/ml，CA.54U/ml。患者未诉有明显排便习惯及性状改变，无腹痛腹胀及便血黑便等症状。
医院就诊，行肠镜检查提示：横结肠近肝曲见一小大约3*4mm息肉；直肠距肛约7~10cm处见一菜花状肿物隆起，占肠腔约一周，表面黏膜溃疡坏死。活检病理提示：（直肠活检）中分化腺癌；（横结肠）管状腺瘤，腺体低级别上皮内瘤变（图1）。
图1.外院肠镜所见直肠病灶
腹部CT检查提示：（1）直肠中上段管壁不规则增厚伴周围多发肿大淋巴结影，考虑直肠肿瘤；（2）肝内多发占位灶，考虑转移；（3）子宫多发占位，肌瘤可能。患者目前食欲睡眠尚可，近3月来体重无明显增减。
既往有高血压病史10年，现口服复方卡托普利10mg/d，血压控制于/80mmHg左右。否认糖尿病、心脏病、肝炎等病史。家族史无殊，否认有家族肿瘤病史。
入院完善全身评估，BMI22.15kg/m2，NRS营养评分1分，PS评分0分，未见贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大淋巴结。心肺查体无殊。腹膨软，上腹部轻压痛，无反跳痛，全腹部未及包块。肛门指检：进指7cm可及肿块下缘，占肠腔一圈，质地硬，活动度欠佳，肠腔狭窄，指尖尚可通过，余直肠黏膜光整，退指指套无染血。
辅助检查，肿瘤标志物检测提示：CEA=.31ng/ml，CA=.54U/ml。血、尿及粪便常规，凝血功能、肝肾功能等检查未见明显异常。肠镜活检病理我院会诊：（直肠）中分化腺癌，hMLH1(++,90%)、PMS2(+++,90%)、hMSH6(+++,90%)、hMSH2(+++,90%)；KRAS基因、NRAS基因、BRAF基因均未检测到突变。该患者有节育环，考虑伪影较大，未行盆腔MRI检查，盆腔CT检查结果提示：（1）直肠癌伴周围多发淋巴结转移。（2）子宫多发肌瘤考虑（图2A）。肝脏增强MRI检查结果提示：肝实质内多发转移瘤考虑。左肾囊肿（图2B）。胸部CT检查未见明显异常。
图2.A:盆腔增强CT提示直肠中下段管壁不规则增厚，符合直肠癌影响表现；B:肝脏增强MRI提示肝脏多发转移病灶
初步诊断：（1）直肠癌伴同时性多发肝转移（cT4aN+M1a，IVa期）（2）原发性高血压（I级中危）（3）子宫多发肌瘤（4）左肾囊肿。
2.目前治疗情况及疗效评估2.1第1次MDT讨论及后续治疗经过：
2.1.1第1次MDT讨论（.6）：明确临床诊断及分期，讨论初始治疗方案。影像科医师阅片：该患者由盆腔CT评估原发病灶，显示：直肠中上段肠壁不规则增厚，肿瘤侵犯肿瘤穿透肌层及浆膜层，累及全周（T4a），直肠系膜内可见2-3枚肿大淋巴结，最大者长径约1.2cm，转移可能，环周切缘阴性。右侧盆壁可见小淋巴结1枚，大小约0.6cm，形态规则，无不均匀强化，暂不考虑转移可能。肝脏增强MRI结果提示：肝脏两叶散在多发转移病灶，数量多于10枚，最大者位于肝左叶，大小约6.8cm，右肝V，VI，VII，VIII段可见大小不等的结节病灶，环形强化明显。胸部CT未见明显转移病灶。影像学分期：cT4aN1bM1a。
结直肠肿瘤外科医师：直肠癌诊断明确，环周切缘阴性，原发灶可切除。肝脏多发转移，直肠原发病灶目前无肠梗阻及不可控制的肿瘤出血、肠穿孔等并发症，暂无外科处理指征，首选全身治疗，以期达到肿瘤退缩的目的，根据治疗效果制定下一步治疗方案。
肝胆外科医师意见：肝脏增强MRI检查提示：肝脏两叶多发散在转移病灶，其中左肝病灶较大，最大者约6.8cm，累及肝II、III、IV段，右肝数枚病灶与右肝静脉接近，无法保证重要血管1mm的安全切缘，其余可见较小病灶散在分布于肝V，VI，VII，VIII段，从技术上分析，转移病灶存在切除可能性，从肿瘤生物学上分析，患者两叶多发转移病灶，CRS评分5分，生物学行为较差。初始评估认为目前肝转移病灶为潜在可切除，治疗策略积极施行转化治疗方案，建议患者行全身化疗联合靶向治疗，根据治疗效果制定下一步治疗方案。
肿瘤内科医师意见：经多科评估，原发灶可切除，肝转移灶潜在可切除。目前治疗目标为肿瘤退缩，以期R0切除可能。患者PS评分0分，NRAS，KRAS，BRAF基因均为野生型，建议mFOLFOX6联合西妥昔单抗治疗。患者在体力允许情况下也可以选择FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案，以期达到快速缩瘤。治疗3~4周期后复查肿瘤指标，盆腔CT及肝脏增强MRI，评估治疗效果。
放疗科医师意见：因为目前暂无局部新辅助放疗治疗指证，建议行积极的全身转化治疗。若转化成功后，如评估直肠原发病灶无明显退缩或进展，可考虑术前行新辅助长程或短程放疗进一步退缩原发肿瘤。
MDT意见总结：患者目前诊断为直肠癌伴同时性多发肝转移（cT4aN+M1a，IVa期）。原发灶目前暂无明显肠穿孔、肠梗阻及不可控制的肿瘤出血等并发症，暂不予外科处理原发病灶。肝转移灶评估为潜在可切除，治疗策略为缩瘤，结合患者RAS基因为野生型建议两药联合西妥昔单抗治疗。欧洲OLIVIA研究结果表明FOLFOXIRI联合贝伐单抗的转化治疗组患者肝转移灶R0切除率可达到49%，显著高于FOLFOX联合贝伐单抗治疗组。因此对于需要快速缩瘤的患者，三药联合贝伐珠单抗方案也可以作为备选方案。患者接受综合性治疗3~4周期后需复查肿瘤指标，盆腔CT及肝脏增强MRI，评估治疗效果。待治疗效果评估后再制定下一阶段的治疗目标及治疗策略。
2.1.2后续治疗
患者于-06-21至-09-19行mFOLFOX6联合西妥昔单抗方案化疗7周期，化疗3周期后评估疗效为部分缓解（PR）。第7周期化疗后再次评估疗效，复查肿瘤标志物提示CEA、CA持续下降（图3），复查盆腔增强CT（图4）及肝脏增强MRI（图5）发现原发灶及肝转移灶均较前明显退缩，根据RECIST1.1标准疗效评价为持续PR，请肝胆外科医师会诊，仍为潜在可切除。末次化疗结束后患者出现III度肝脏损害，I度骨髓抑制及I度神经毒性。于-10-13至-12-08行减量mFOLFOX6+西妥昔单抗化疗5周期。患者化疗耐受性尚可，1度骨髓抑制，1度肝脏损伤及2度神经毒性。12周期mFOLFOX6+西妥昔单抗治疗结束后CEA、CA继续下降。
盆腔增强CT及肝脏增强MRI检查结果提示：原发病灶及肝脏转移病灶持续退缩，根据RECIST1.1标准疗效评价为持续PR。第2次MDT讨论下一步治疗方案。
图3.指标CEA，CA变化情况
图4.A：治疗前基线检查结果；B：综合治疗12周期后复查盆腔增强CT提示直肠病灶持续退缩
图5.A：治疗前肝脏增强MRI基线检查结果；B：治疗7周期后复查肝脏增强MRI提示肝转移病灶部分退缩；C：治疗12周期后复查肝脏增强MRI提示肝转移病灶持续退缩
2.2第2次MDT讨论及后续治疗经过2.2.1第2次MDT讨论（.12）：综合治疗效果评估及下一步治疗方案影像科医师阅片：患者综合治疗后复查疗效评估，原发病灶对比前片，肠壁增厚较前退缩明显，系膜区内淋巴结较前缩小，环周切缘阴性。右侧盆壁淋巴结大小较前相仿，炎性淋巴结可能。肝脏转移病灶较前继续退缩，较大者大小约1.8*2.8cm。肝脏内出现条索样改变，提示药物性肝损伤可能。影像学疗效评估部分退缩（PR）。
结直肠肿瘤外科医师意见：患者经mFOLFOX6+西妥昔单抗治疗12周期，原发病灶肿瘤退缩明显，系膜区淋巴结持续退缩，右侧盆壁淋巴结大小相仿，基本排除转移可能。目前评估原发灶可切除，肝脏转移病灶经综合治疗后同步退缩明显，若肝胆外科医师评估肝转移病灶可切除，可考虑行同期或者分期行原发灶加肝转移瘤切除术。
肝胆外科医师意见：根据患者目前肝脏增强MRI结果，左肝较大病灶（累及肝II、III、IV段）持续退缩，可行左肝外侧叶切除，右肝肝V，VI及VII段病灶手术可以剜除，不规则切肝，尽量保留肝实质。肝IV，VIII段病灶较为深在，可考虑术中超声联合射频消融治疗，综上所述，目前肝转移病灶技术上可切除，治疗过程中患者曾出现肝脏损伤毒性，肝脏治疗应尽可能保留肝实质，术中超声探查明确具体转移瘤位置及大小。患者治疗前CRS评分5分，需告知患者及家属肝脏术后复发或者新发肝转移可能性较大。
肿瘤内科医师意见：目前患者接受化疗联合靶向治疗，化疗耐受尚可。原发病灶及肝转移灶均持续退缩，影像学评估持续PR。外科评估为原发灶及肝转移病灶可切除，目前治疗目标调整为无瘤（NED）。患者接受两药化疗联合靶向治疗转化治疗后转化成功，同意外科行同期或者分期原发灶加肝转移瘤切除术/射频消融术。
放疗科医师意见：患者经两药化疗联合靶向治疗后，直肠原发病灶及系膜淋巴结均有明显退缩，环周切缘阴性，外科医师评估患者原发肿瘤可切除，目前暂不考虑原发部位放疗。
MDT意见总结：患者目前诊断为直肠癌伴同时性多发肝转移（cT4aN+M1a，IVa期）。患者接受mFOLFOX6+西妥昔单抗12周期后评估疗效，原发灶及系膜区淋巴结持续退缩。左右肝脏转移病灶均较前明显缩小，影像学评估持续PR。原发灶评估可切除，肝脏转移病灶评估外科可切除。考虑患者左肝转移病灶较大，右肝转移病灶多个但是较小，结合化疗引起的肝脏损害，为了最大程度保留患者残肝，建议肝脏转移病灶行左肝外侧叶切除联合肝脏射频消融治疗。经MDT讨论后建议患者同期或者分期原发灶加肝转移瘤切除术/射频消融术，向患者及家属交代治疗方案及后续可能遇到的情况，告知存在肝脏术后复发或者新发肝转移病灶的可能性。
2.2.2后续治疗遵照MDT讨论意见，患者于-12-22在全麻下行“腹腔镜下直肠癌根治术（Dixon）”。术中探查发现原发肿瘤位于直肠腹膜反折处，大小约为2.0*3.0cm，未侵及浆膜，肠周及系膜根部未见明显肿大淋巴结，局部组织未见明显水肿，肝脏表面探查可见数枚灰白色转移病灶，未发现腹腔内其他种植转移灶，子宫表面可见巨大肌瘤，大小约10cm左右。由于患者巨大多发子宫肌瘤，影响原发病灶手术切除，于患者家属充分沟通后，同期行“子宫次全切除术”，手术过程顺利。由于患者巨大子宫肌瘤伴术中出血，遂更改外科治疗方案，分期行原发灶及肝转移灶切除手术。
直肠原发灶切除术后病理提示术后病理：直肠癌化疗后：（1）（直）肠盘状型（瘤体4×4×1.5cm）高-中分化腺癌伴退变及癌周炎症细胞浸润（符合化疗后反应，TRG：2级），浸润至深肌层；（2）（肠系膜）5只、（肠周上组）5只、（肠周中下组）4只淋巴结慢性炎症，其中（肠周中下组）另见2只淋巴结内见泡沫样组织细胞反应及坏死；（3）子宫肌壁间及浆膜下多发性平滑肌瘤伴部分区退变；（4）萎缩性子宫内膜；（5）上、下切缘均阴性。未见明确脉管瘤栓及神经侵犯；（6）hMLH1(+)、hMSH2(+)、PMS2(+)、hMSH6(+)（图6）。
图6.原发灶术后病理（10倍视野）
术后3周，考虑围手术期已行mFOLFOX6化疗12周期，出现2度神经毒性，故改行sLV5FU2方案化疗，去除奥沙利铂。患者于-01-12行sLV5FU2联合西妥昔单抗全身治疗方案治疗1个周期。于-02-01在全麻下行“肝转移瘤切除术+肝肿瘤射频消融术”。术中行肝脏超声检查，结合视诊、扪诊，探查发现多枚肝转移肿瘤，手术剜除左肝外叶2枚，肝V段1枚，肝VI段1枚，肝VII段2枚病灶。结合术中超声，射频消融处理肝IV及肝VIII病灶各1枚，手术过程顺利。
术后病理提示：（1）(左肝外叶)肝组织内见少量腺癌组织伴退变、坏死（结合形态及病史，考虑直肠癌转移重度化疗后反应，TRG：2级），周围纤维组织增生、组织细胞反应及钙化，余肝示囊肿形成伴局灶血管瘤样增生；（2）(肝V、VII段肿瘤)肝囊肿，囊壁纤维化伴组织细胞反应，囊内见较多退变、坏死物；（3）(肝VI肿瘤)少量肝组织伴重度烧灼伤。肝脏断端切缘阴性（图7）。患者术后无并发症。
图7.A：肝脏转移瘤切除标本；B：肝转移瘤切除术后病理（10倍视野）
3.治疗及疗效小结本病例是1例初诊为直肠癌伴同时性多发肝转移的患者，初始肝转移评估为潜在可切除，治疗目标制定为退缩肿瘤。经MDT讨论后建议患者先行mFOLFOX6联合西妥昔单抗综合治疗（RAS及BRAF基因野生型），共接受12周期综合治疗，转化治疗期间MDT团队密切随访患者并及时评估治疗效果。
该患者化疗7周期后评估疗效为持续PR，肝转移灶仍为潜在可切除。化疗12周期后，经结直肠肿瘤外科及肝胆外科医师评估后认为患者原发灶及肝转移病灶均可切除/局部治疗，提示转化治疗成功。此时患者的治疗目标转变为无瘤状态（NED），是外科干预的良好治疗时间窗，需把握机会。在与患者及家属充分沟通后，患者先后接受了分期原发灶切除术及肝转移灶切除，术中联合射频消融局部处理肝转移病灶，尽可能保留了残肝。术后1月余复查未见肝脏复发及新发病灶。整体MDT诊治过程见图8。
图8.整体MDT诊治过程
4.下一步治疗建议目前经综合治疗，患者原发灶及肝转移病灶已外科切除及局部治疗，现阶段患者已达到无瘤状态（NED）。患者围手术期已行mFOLFOX6联合西妥昔单抗化疗12个疗程，期间出现3度肝脏损伤毒性，停止mFOLFOX6方案化疗。患者术后复发风险较高，可考虑延长围手术期治疗时间，结合西妥昔单抗慈善赠药及患者经济条件等因素，患者继续行西妥昔单抗治疗，同时加强术后随访。定期复查肝脏及原发灶情况。随访至-09-12未见明显复发及新发转移病灶。
8月病例精选
一例广泛性直肠癌肝转移的转化治疗
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直肠癌多发肝转移1例
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