基本情况

患者，男性，57岁

反复发热2周。

病史回顾

患者2周前无明显诱因下出现发热,体温最高达38.5℃,多于清晨及午后出现,四肢、躯干及面部等多处出现红斑，无皮肤瘙痒，无破溃渗出，于我院皮肤科就诊，诊断为多行红斑，查血常规：白细胞计数2.06*10^9/L，血红蛋白G/L，血小板计数*10^9/L，中性粒细胞%67.0%，淋巴细胞绝对值0.48*10^9/L，中性粒细胞绝对值1.38*10^9/L，予“依巴斯汀、复方甘草酸苷、泼尼松20mg、莫米松”治疗4天，皮疹稍好转，仍有反复发热，午后体温最高达38.5℃，出现恶心，呕吐1次，为胃内容物，复查血液检验报告：白细胞计数1.22*10^9/L，血红蛋白G/L，中性粒细胞%78.1%，中性粒细胞绝对值0.95*10^9/L，淋巴细胞绝对值0.19*10^9/L，单核细胞绝对值0.08*10^9/L，红细胞压积0.L/L，病程中患者无咳嗽咳痰，无咯血，无盗汗,无腹痛腹泻，无胸痛胸闷，为进一步诊疗，收治入院。

既往史

有高血压病史20年，血压最高达/90mmHg,目前口服“兰迪及厄贝沙坦氢氯噻嗪”控制血压。

有甲亢病史10年，长期口服丙硫氧嘧啶治疗，目前已停药一周。

有痔疮史多年。

否认其它病史。

体格检查及主要阳性体征

神志清楚，精神萎靡，呼吸平稳，回答切题，反应迟钝，查体合作，巩膜皮肤无黄染,皮肤无出血,四肢、躯干及头颅多处有红斑，浅表淋巴结未及肿大,颈软，无抵抗，颈静脉无充盈，气管居中，胸部外形正常，叩诊双肺呈清音，双侧呼吸运动对称。双肺呼吸音清，双肺未闻及湿罗音、干啰音，HR:90次/分,律齐,杂音未闻及。全腹平软,无压痛，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿，肛门口外痔脱出，黏膜破损伴渗血，不可回纳。

辅助检查

血常规：白细胞计数0.88*10^9/L，血红蛋白G/L.L，血小板计数80*10^9/L.L，余正常。

凝血功能正常。

生化：总蛋白49g/L.L，白蛋白25g/L.L，前白蛋白L,直接胆红素2.4μmol/L，间接胆红素8.3μmol/L，谷丙转氨酶72IU/L.H，谷草转氨酶IU/L.H，碱性磷酸酶31L,谷氨酰转肽酶27IU/L,葡萄糖4.54mmol/l.磷酸肌酸激酶U/LH.乳酸脱氢酶HU/L，a-羟丁酸脱氢酶HU/L。尿素氮4.08mmol/L，肌酐60.0μmol/l，尿酸μmol/L.L，钾2.41mmol/L.L，钠.8mmol/L.L，氯94.3mmol/L.L,钙1.78mmol/L.L，磷1.1mmol/L，镁0.79mmol/L。血脂正常。

肝炎全套基本正常。

体液免疫：IgG11.00g/L，IgA2.21g/L，IgM0.62g/L，补体C30.37g/L.L，转铁蛋白1.24g/L.L，超敏C反应蛋白3.2，抗O25.0，类风湿因子.0.H。红细胞沉降率7mm/h.

蛋白电泳：白蛋白58.7%.L，α1球蛋白3.5%.H，α2球蛋白9.5%，β球蛋白10.9%，γ球蛋白17.4%。

自身免疫：抗nRNP/SM阳性(+)P，抗核抗体胞浆颗粒(1:)。pANCA阳性(+)。余正常。

感染性疾病相关检查：

RPR阴性，TPPA0.04。HIV抗体阴性，EB病毒壳抗原IgA抗体阴性(-)，EB病毒壳抗原IgE抗体阴性(-)，EB病毒早期抗原IgA阴性(-)，结核抗体阴性。血培养5天无细菌生长。

甲状腺功能：TT30.55nmol/L.L，甲TT.74nmol/L，FT33.72pmol/L，FT.19pmol/L，TSH1.mIU/L，Anti-Tg19.1，Anti-TPO.4.H。TRAb0.72IU/L,PTH2.80pmol/L

心肌酶谱：CK-MB同工酶4.8ng/ml，肌红蛋白ng/mL.H，肌钙蛋白T0..H，NT-proBNP67pg/ml。

肿瘤标志物：铁蛋白.0ug/L，余正常。

贫血相关：

转铁蛋白1.06g/L.L。血清铁：11.10μmol/L.L。叶酸12.30nmol/L，维生素B.00pmol/L。铁蛋白＞.

性激素：促卵泡成熟素2.04，黄体生成激素2.67，催乳素.24.H，睾酮6.41，雌二醇.00.H，孕酮45.16.H，人绒毛膜促性腺素0.6。

辅助检查

胃镜：胃镜:食管溃疡建议治疗后复查浅表性胃炎(胃窦为主)伴糜烂贲门炎提示试管裂孔疝十二指肠球部溃疡a1期，十二指肠入降段炎症狭窄,建议行gi检查，幽门螺旋杆菌阳性。

超声：肝囊肿。胆囊壁隆起性病变（胆囊息肉可能）。双肾囊肿。胰脾未见异常。双侧肾上腺区域未见占位病变。双肾输尿管膀胱彩超:双肾囊肿。前列腺增生伴钙化。输尿管膀胱未见异常。心脏超声：组织多普勒提示左心舒张功能下降，左室舒张功能下降。二尖瓣轻度反流。三尖瓣轻度反流。双侧腹股沟淋巴结肿大。余未见淋巴结肿大。

头颅MRI：头颅mr平扫未见明显异常，建议随访。双侧下鼻甲肥厚，右侧上颌窦囊肿。

骨髓涂片：核细胞分布极少（取材欠佳），细胞形态未见明显异常。流式细胞结果提示送检标本中未检测到明显急性白血病、NHL及高危MDS相关免疫表型异常证据。增生明显减低骨髓象。粒系增生明显减低，细胞形态未见明显异常；红系增生明显减低，成熟红细胞形态未见明显异常；巨核细胞增生减低，血小板较少见。

主要问题

男性，57岁，反复发热2周，全身多发皮疹。

血常规提示三系降低。

肝功能轻度异常，LDH升高，电解质紊乱（低钾，低钠，低钙血症）。

免疫指标：C3，C4降低，抗核抗体胞浆颗粒(1:)。pANCA阳性(+)P。

无病毒感染依据。

骨髓穿刺：增生明显减低骨髓象，细胞形态正常

结合患者病史及检查结果

肝功能轻度异常，肝炎病毒（-），免疫指标不考虑自免肝，未提及饮酒史，如均排除，肝损原因可能与药物相关（丙硫氧嘧啶）。

食道溃疡，pANCA(+)，不排除与药物或者血管炎相关。

丙硫氧嘧啶也可导致ANCA相关血管炎，血管炎如累及消化道，可表现为溃疡。既往曾有文献报道丙硫氧嘧啶可造成结肠溃疡。

考虑诊断：丙硫氧嘧啶相关性血管炎

丙硫氧嘧啶相关性血管炎

发生率

服用硫脲类抗甲状腺药物尤其是PTU的患者出现ANCA(+)的比例很高，PTU所致的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(AAV)的比例是甲硫咪唑的近40倍，我国郭晓蕙教授报道为26.7％。

危险因素

长期使用PTU等抗甲亢药物是诱发AAV的危险因素，服用PTU患者血清出现ANCA阳性的概率与用药的剂量和时间呈正相关，有研究报道长时间服用PTU的患者ANCA阳性的可能性远远大于短期患者，还有报道发现服用PTU42—48个月的患者容易出现AAV，而仅出现ANCA阳性但无血管炎临床表现的中位时间是24个月，但还是有短期使用发生的，然而目前研究并没有发现明确的致病剂量的阈值。

发生机制

目前比较公认的机理是PTU可在中性粒细胞中聚集，并成为MPO的酶反应底物，作为一种半抗原和中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合，可能修饰或改变了MPO的构型，导致抗原性的改变，从而活化B细胞产生相应的自身抗体。但这种理论仍不能解释硫脲类抗甲状腺药物通常只在少数人群中引起的MPO-ANCA(+)的机制。硫脲类抗甲状腺药物被认为是在特殊环境下特殊人群中导致ANCA(+)或短暂性血管炎的因素，遗传因素即基因易感性可能在其中起相当大的作用。相关机制尚在研究中。

临床表现与诊断

临床表现

PTU导致AAV，多为中青年女性，临床表现轻重不一，可表现为非特异性的全身症状如发热、皮疹、肌痛、关节痛等，也可累及单个或多个器官，肾脏是常见的受累器官。

诊断

药物引起的AAV没有统一的诊断标准，主要是排他性诊断：根据临床症状、药物使用史，排除其他原因引起的血管炎(感染、肿瘤和其他类型血管炎等)，停用可疑药物后病情迅速缓解，而血清ANCA阳性者患病可能性大。

治疗

无统一的方案，主要根据患者病情的活动度和严重程度进行个体化治疗。

①一旦确诊为AAV，停用抗甲亢药物是最为关键的措施。

②糖皮质激素治疗和免疫抑制剂的应用。

③PTU、MMT、卡比马唑(CBZ)的结构相似，杂环内都含有硫代基团，可引起交叉发应，原则上不建议换用上述药物治疗甲亢，但是由于MMT导致的AAV比较少见，所以也可密切观察下谨慎换用。最好行核素治疗或甲状腺次全切除术。

本例患者予停口服丙硫氧嘧啶，羟氯喹调节免疫，症状逐渐缓解，外周血象恢复正常。复查血常规：白细胞计数7.39*10^9/L，中性粒细胞%79.3%，红细胞计数4.36*10^12/L，血红蛋白g/L，血小板计数*10^9/L，血沉9mm/h。

随着报道病例数的不断增加，抗甲亢药物特别是PTU诱发的AAV已经不像过去报道的是一种很少见的疾病，在新的药物说明书上也有明确提示，需引起临床医生高度重视。

第期